一、遺傳性失明的治療困境
遺傳性視網(wǎng)膜變性（inherited retinal degenerations, IRDs）是一類由基因突變導(dǎo)致的視網(wǎng)膜結(jié)構(gòu)和功能受損的疾病，患者往往在兒童或青少年時期即出現(xiàn)夜盲、視力下降甚至完全失明。由于眼睛屬于免疫豁免器官，過去數(shù)十年，眼科成為基因治療最早探索的領(lǐng)域之一。2017 年，RPE65 基因缺陷導(dǎo)致的萊伯先天性黑矇（LCA2）成為首個獲批基因治療的適應(yīng)癥。然而，絕大多數(shù) IRDs 涉及的基因體積龐大，無法直接裝入常用的 AAV 載體，給基因替代療法帶來了巨大挑戰(zhàn)。
CEP290 基因突變導(dǎo)致的 LCA10（萊伯先天性黑矇 10 型）是最常見的 LCA 類型，占比約 15%。CEP290 編碼蛋白在光感受器纖毛結(jié)構(gòu)維持中起關(guān)鍵作用，突變會導(dǎo)致光感受器功能障礙。由于 CEP290 基因過大，無法用 AAV 載體直接攜帶完整基因進(jìn)行替代治療，因此研究者轉(zhuǎn)向基因編輯策略。
二、研究背景：EDIT-101 的研發(fā)思路
EDIT-101 是由 Editas Medicine 與馬薩諸塞眼耳醫(yī)院合作開發(fā)的首個體內(nèi) CRISPR 基因編輯療法，采用 AAV5 載體將 Cas9 蛋白與導(dǎo)向 RNA 遞送至視網(wǎng)膜下腔，直接在體內(nèi)對 CEP290 基因進(jìn)行編輯，切除異常剪接供體位點(diǎn)，從而恢復(fù)蛋白功能。與體外編輯再回輸不同，EDIT-101 屬于典型的 in vivo 編輯，是“直接在人體器官中敲手術(shù)刀”的首次嘗試。
該方案的設(shè)計邏輯是：在 CEP290 基因第 26 外顯子中存在一個常見的深內(nèi)含子突變（c.2991+1655A>G），該突變會引入異常剪接，生成無功能蛋白。通過 CRISPR 切除該偽外顯子，可以恢復(fù)正常轉(zhuǎn)錄，從而恢復(fù)部分蛋白功能。
三、研究設(shè)計：BRILLIANCE I/II 期試驗
BRILLIANCE 是一項開放標(biāo)簽、多中心、遞增劑量的 I/II 期研究，納入 14 名 CEP290-LCA10 患者，其中既有成人也有兒童（3 歲以上）。研究設(shè)計要點(diǎn)包括：
1. 給藥方式：玻璃體下注射 AAV5-EDIT-101。
2. 劑量組別：低、中、高三個劑量組逐步遞增。
3. 主要終點(diǎn)：安全性和耐受性。
4. 次要終點(diǎn)：視覺敏感度（FST）、視網(wǎng)膜電圖（ERG）、視力表（BCVA）以及患者導(dǎo)航測試等功能性指標(biāo)。
四、主要結(jié)果：初步療效信號
2024 年《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》報道的隨訪數(shù)據(jù)顯示：
1. 安全性：未出現(xiàn)劑量限制性毒性，大多數(shù)不良事件為輕中度與手術(shù)相關(guān)。無嚴(yán)重免疫相關(guān)反應(yīng)。
2. 視覺功能改善：部分患者（尤其是兒童）在 FST 和 BCVA 上出現(xiàn)顯著改善，導(dǎo)航測試成績提升。成人患者改善幅度相對有限，但也有個體獲益。
3. 劑量依賴性：在中高劑量組中觀察到更明顯的功能改善，提示療效可能與劑量相關(guān)。
4. 持久性：在 12 個月以上隨訪中，部分患者的功能改善維持穩(wěn)定。
五、臨床與科學(xué)意義
1. 首次人體內(nèi) CRISPR 編輯療法數(shù)據(jù)：EDIT-101 代表了人類首次在活體器官內(nèi)完成 CRISPR 編輯并產(chǎn)生可測量的功能改善，具有里程碑意義。
2. 突破基因大小限制：相比基因替代，基因編輯為超大基因提供了全新解決方案。
3. 兒童獲益更明顯：提示在疾病早期干預(yù)可能效果更佳，符合視網(wǎng)膜神經(jīng)保護(hù)的臨床邏輯。
4. 眼科獨(dú)特優(yōu)勢：眼睛作為免疫相對隔離器官，AAV-CRISPR 在此處應(yīng)用更安全，為后續(xù)其他眼病編輯療法鋪路。
六、挑戰(zhàn)與局限
1. 療效仍不均一：并非所有患者均顯著改善，成人患者的改善幅度有限，可能與光感受器存活情況有關(guān)。
2. 隨訪時間有限：目前最長隨訪約 2 年，長期安全性和持久性尚需觀察。
3. 編輯效率與脫靶：雖未檢測到明顯臨床問題，但分子層面的全面脫靶分析仍需繼續(xù)。
4. 生產(chǎn)與成本：AAV-CRISPR 藥物生產(chǎn)復(fù)雜，成本高昂，如何推廣仍是難題。
七、未來展望
1. 兒童人群重點(diǎn)推進(jìn)：未來臨床開發(fā)可能更集中在兒童患者，以最大化獲益。
2. 聯(lián)合影像學(xué)與功能學(xué)終點(diǎn)：進(jìn)一步完善臨床試驗設(shè)計，采用 OCT、微視野與患者自評結(jié)合的復(fù)合終點(diǎn)。
3. 擴(kuò)展適應(yīng)癥：該模式可推廣至其他因深內(nèi)含子突變導(dǎo)致的遺傳性疾病，如USH2A 突變的視網(wǎng)膜色素變性。
4. 監(jiān)管與倫理：作為首個體內(nèi)基因編輯療法，其長期風(fēng)險監(jiān)管與倫理討論必將持續(xù)。
八、結(jié)語
EDIT-101 的 BRILLIANCE 研究首次在人類體內(nèi)展示了 CRISPR 基因編輯的臨床可行性與初步療效，為遺傳性失明患者帶來希望。盡管仍處于早期階段，但這一成果為未來基因編輯療法在眼科及其他領(lǐng)域的拓展奠定了堅實(shí)基礎(chǔ)。隨著更多長期數(shù)據(jù)和更大樣本研究的推進(jìn)，我們有理由期待 CRISPR 基因編輯真正從實(shí)驗室走向臨床，改變遺傳性疾病的治療格局。
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