在人體細(xì)胞這個(gè)精密的 “生命工廠” 中，每一種蛋白質(zhì)的命運(yùn)都被嚴(yán)格把控 —— 從合成、發(fā)揮功能到降解，任何環(huán)節(jié)的紊亂都可能引發(fā)疾病。而泛素化修飾，就像給蛋白貼上 “命運(yùn)標(biāo)簽” 的關(guān)鍵機(jī)制，決定著蛋白是繼續(xù)工作還是被回收。
如果說(shuō)泛素化是 “給蛋白下指令”，那去泛素化酶（DUBs）就是 “指令修改者”，負(fù)責(zé)精準(zhǔn)調(diào)整標(biāo)簽，維持細(xì)胞穩(wěn)態(tài)。在眾多去泛素化酶家族中，
USP 家族（泛素特異性蛋白酶） 無(wú)疑是 “主力軍”—— 作為成員最多、功能最廣的家族，人類(lèi)基因組中約 60 種 USP 成員，占據(jù) DUBs 家族半壁江山，近年更是成為腫瘤、神經(jīng)疾病、心血管病等領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)，不斷解鎖治療新可能。今天，我們就來(lái)聊聊 USP 家族泛素化修飾的最新研究突破。
一、基礎(chǔ)認(rèn)知：USP 家族，細(xì)胞里的 “分子剪刀手”USP 家族之所以能成為細(xì)胞調(diào)控的核心力量，源于其獨(dú)特的分子結(jié)構(gòu)與功能特性。從結(jié)構(gòu)上看，所有 USP 成員都有 “兩大法寶”：一是高度保守的催化結(jié)構(gòu)域，包含半胱氨酸、組氨酸和天冬氨酸組成的 “催化三聯(lián)體”，這是它們精準(zhǔn)切割泛素鏈的核心；二是多樣的調(diào)控結(jié)構(gòu)域與可變區(qū)域，負(fù)責(zé)識(shí)別特定靶蛋白、定位細(xì)胞內(nèi)位置，讓不同 USP 成員能 “各司其職”。
值得注意的是，USP 家族并非 “全員能干活”—— 約 10% 的成員是 “假酶”，雖無(wú)催化活性，卻能通過(guò)組裝蛋白復(fù)合物、調(diào)控其他酶活性發(fā)揮作用。比如部分 USP 假酶能幫助有活性的 USP 成員找到靶蛋白，相當(dāng)于 “導(dǎo)航員”，豐富了整個(gè)家族的調(diào)控網(wǎng)絡(luò)。
在功能上，USP 家族就像 “分子剪刀手”，主要做三件事：一是切割蛋白與泛素間的化學(xué)鍵，釋放游離泛素循環(huán)利用；二是修剪泛素鏈，改變泛素鏈連接類(lèi)型，進(jìn)而調(diào)整蛋白功能；三是完全移除泛素標(biāo)簽，保護(hù)重要蛋白不被降解，維持其活性。正是這些功能，讓 USP 家族深度參與蛋白質(zhì)穩(wěn)定性調(diào)控、信號(hào)通路調(diào)節(jié)、DNA 損傷修復(fù)等核心細(xì)胞過(guò)程。
二、機(jī)制突破：USP 家族的 “精準(zhǔn)調(diào)控”，打破傳統(tǒng)認(rèn)知過(guò)去，科學(xué)家普遍認(rèn)為 USP 家族成員是 “雜食性” 酶，對(duì)泛素鏈類(lèi)型和靶蛋白的選擇性不強(qiáng)。但近年研究徹底打破這一認(rèn)知，揭示了 USP 家族更精細(xì)的調(diào)控機(jī)制。
首先是 “底物特異性” 的新發(fā)現(xiàn)。越來(lái)越多研究表明，部分 USP 成員對(duì)特定泛素鏈或靶蛋白有高度偏好。比如 USP7 偏愛(ài)切割 K48 型泛素鏈，專門(mén)調(diào)控 p53、MDM2 等腫瘤相關(guān)蛋白的穩(wěn)定性；而 USP33 則主要作用于線粒體蛋白 Parkin，通過(guò)去除其 K63 泛素鏈，調(diào)控線粒體自噬。這種 “精準(zhǔn)識(shí)別”，讓 USP 家族能在復(fù)雜細(xì)胞環(huán)境中精準(zhǔn)調(diào)控關(guān)鍵通路。
其次是 USP 活性的 “動(dòng)態(tài)調(diào)控”。最新研究發(fā)現(xiàn)，USP 成員的活性會(huì)被磷酸化、乙?；刃揎?“開(kāi)關(guān)” 控制，還能通過(guò)與其他蛋白形成復(fù)合物改變功能。例如 USP4 被磷酸化激活后，會(huì)去泛素化調(diào)控 TGF-β 通路，參與免疫細(xì)胞分化；USP8 與 Parkin 結(jié)合后，會(huì)改變自身活性，影響帕金森病相關(guān)的 α- 突觸核蛋白清除。
更有趣的是 USP 家族的 “雙向調(diào)控” 特性 —— 同一成員在不同細(xì)胞、不同疾病階段可能發(fā)揮相反作用。比如 USP7 在多數(shù)腫瘤中高表達(dá)，通過(guò)穩(wěn)定 MDM2 促進(jìn) p53 降解，推動(dòng)腫瘤發(fā)展；但在淋巴細(xì)胞中，它卻能穩(wěn)定抑癌蛋白，發(fā)揮抑癌作用。這種特性也讓 USP 靶向治療需要更精準(zhǔn)的 “個(gè)性化方案”。
三、疾病關(guān)聯(lián)：USP 家族，多類(lèi)疾病的 “新靶點(diǎn)庫(kù)”隨著研究深入，USP 家族與人類(lèi)疾病的關(guān)聯(lián)被逐一揭開(kāi) —— 其功能異常（過(guò)表達(dá)或活性缺陷）會(huì)打破蛋白穩(wěn)態(tài)，誘發(fā)多種疾病，也讓 USP 成員成為極具潛力的治療靶點(diǎn)。
1. 腫瘤領(lǐng)域：從機(jī)制到臨床的突破腫瘤是 USP 家族研究最成熟的領(lǐng)域，多個(gè)成員已成為抗癌靶點(diǎn)。比如 “明星靶點(diǎn)” USP7，在肺癌、卵巢癌、多發(fā)性骨髓瘤中異常高表達(dá)，通過(guò)去泛素化穩(wěn)定 MDM2，促進(jìn)抑癌蛋白 p53 降解，推動(dòng)腫瘤進(jìn)展。目前，USP7 抑制劑（如 P5091、FT671）已進(jìn)入臨床 Ⅰ 期試驗(yàn)，在多發(fā)性骨髓瘤患者中能有效誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡，且對(duì)正常細(xì)胞毒性低。
還有針對(duì)三陰性乳腺癌的新發(fā)現(xiàn)：2025 年《Cancer Cell》研究顯示，USP49 在三陰性乳腺癌中表達(dá)量較正常組織高 3.8 倍，它通過(guò)去泛素化穩(wěn)定 PKMYT1 蛋白，延長(zhǎng)其半衰期（從 3.2 小時(shí)到 9.8 小時(shí)），進(jìn)而促進(jìn)細(xì)胞周期異常、腫瘤增殖。研究團(tuán)隊(duì)開(kāi)發(fā)的 USP49 抑制劑 SM-2024，能讓腫瘤細(xì)胞對(duì)紫杉醇的敏感性提升近一倍，聯(lián)合 CDK1/2 抑制劑使用時(shí)，荷瘤小鼠腫瘤體積縮小 72.5%，為三陰性乳腺癌這一 “難治癌種” 提供新方案。
此外，USP39 在肝癌、胃癌、卵巢癌中均高表達(dá)，通過(guò)調(diào)控 DNA 損傷修復(fù)、細(xì)胞遷移促進(jìn)腫瘤進(jìn)展；USP22 則是癌癥干細(xì)胞標(biāo)志物，其高表達(dá)與患者預(yù)后差密切相關(guān)，有望成為腫瘤診斷的 “風(fēng)向標(biāo)”。
2. 神經(jīng)疾病：守護(hù)線粒體，對(duì)抗 neurodegeneration神經(jīng)退行性疾?。ㄈ缗两鹕。┑暮诵膯?wèn)題之一是線粒體功能異常，而 USP 家族在這一過(guò)程中扮演關(guān)鍵角色。中國(guó)科學(xué)院北京基因組所研究發(fā)現(xiàn)，USP33 定位于線粒體外膜，能與 Parkin 蛋白直接相互作用，通過(guò)去除 Parkin 蛋白 Lys435 位點(diǎn)的 K63 泛素鏈，抑制線粒體自噬。
簡(jiǎn)單來(lái)說(shuō)，當(dāng)線粒體受損時(shí)，正常情況下 Parkin 會(huì)被激活，促進(jìn)受損線粒體清除；但 USP33 會(huì) “拖后腿”，阻止這一過(guò)程，導(dǎo)致受損線粒體積累，引發(fā)神經(jīng)細(xì)胞凋亡。實(shí)驗(yàn)顯示，敲低 USP33 能促進(jìn) Parkin 轉(zhuǎn)位到線粒體，增強(qiáng)線粒體自噬，還能抑制神經(jīng)毒性劑誘導(dǎo)的神經(jīng)細(xì)胞凋亡，為帕金森病治療提供新靶點(diǎn)。
3. 心血管?。赫{(diào)控炎癥與重構(gòu)，守護(hù)心臟健康USP 家族在心血管系統(tǒng)中也發(fā)揮重要作用。在動(dòng)脈粥樣硬化過(guò)程中，USP14 通過(guò)去泛素化 β1 整合素，促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞遷移，加速斑塊形成；而 USP22 則能抑制 NLRP3 炎癥小體，減少血管炎癥，USP22 基因敲除小鼠的主動(dòng)脈斑塊體積較對(duì)照組增加 3.2 倍，說(shuō)明它是動(dòng)脈粥樣硬化的 “保護(hù)者”。
在心力衰竭中，USP20 通過(guò)去泛素化 β2 腎上腺素受體，增強(qiáng)心肌收縮力；但當(dāng)心臟負(fù)荷過(guò)重時(shí)，USP20 又會(huì)與 USP33 形成復(fù)合體，加速心肌纖維化。臨床研究發(fā)現(xiàn)，心衰患者血漿 USP14 水平較健康人高 1.8 倍，可作為預(yù)后判斷的生物標(biāo)志物。目前，針對(duì) USP14 的特異性抑制劑已在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中顯示出潛力，能協(xié)同降低血脂，保護(hù)血管內(nèi)皮功能。
四、藥物研發(fā)：USP 靶向治療的 “機(jī)遇與挑戰(zhàn)”盡管 USP 家族的治療潛力巨大，但靶向 USP 的藥物研發(fā)仍面臨不少挑戰(zhàn)。比如 USP 家族催化結(jié)構(gòu)域高度保守，傳統(tǒng)抑制劑容易 “誤傷” 其他成員，導(dǎo)致脫靶效應(yīng)；部分 USP 成員以多聚體形式存在，小分子藥物難以有效阻斷其功能。
不過(guò)，科學(xué)家也開(kāi)發(fā)出多種新策略應(yīng)對(duì)這些難題。比如 “泛素變體（UbVs）技術(shù)”，以泛素為骨架，通過(guò)篩選獲得能特異性結(jié)合 USP 的變異體，可靶向小分子難以作用的蛋白界面；“基于活性的探針（ABPs）” 則能精準(zhǔn)檢測(cè) USP 活性，助力抑制劑篩選。在腫瘤領(lǐng)域，USP7、USP14 的抑制劑已進(jìn)入臨床前或早期臨床階段；心血管領(lǐng)域，USP14 抑制劑與降脂藥聯(lián)用的方案，也在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中展現(xiàn)出協(xié)同療效。
五、總結(jié)：USP 家族的未來(lái)，從基礎(chǔ)到臨床的跨越從最初被認(rèn)為 “非特異性” 的酶，到如今成為多類(lèi)疾病的關(guān)鍵靶點(diǎn)，USP 家族的研究每一步都在刷新我們對(duì)細(xì)胞調(diào)控的認(rèn)知。無(wú)論是腫瘤中的 “精準(zhǔn)靶向”，還是神經(jīng)疾病中的 “線粒體守護(hù)”，亦或是心血管病中的 “炎癥調(diào)控”，USP 家族都展現(xiàn)出巨大的治療潛力。
未來(lái)，隨著結(jié)構(gòu)生物學(xué)、AI 藥物設(shè)計(jì)等技術(shù)的發(fā)展，我們有望開(kāi)發(fā)出更特異、更安全的 USP 靶向藥物，讓這一 “細(xì)胞調(diào)控大師” 真正為人類(lèi)健康服務(wù)。而對(duì)于科研人員來(lái)說(shuō)，深入探索 USP 家族在不同疾病中的調(diào)控網(wǎng)絡(luò)，解決物種差異、組織特異性等問(wèn)題，將是推動(dòng)臨床轉(zhuǎn)化的關(guān)鍵。
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